Nature子刊: 科学家发现血管再生的关键|易科学前沿

快人一步预约仪器做实验_易科学

易科学原创

易科学提供免疫组化病理切片基因检测抗肿瘤药效研究酶与激酶的生化分析肿瘤基因组测序临床试验数据分析等等。

Masanobu Komatsu博士的实验室研究血管生长和重塑的调节,以帮助治疗癌症和心脏病

由Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的研究人员领导的一项新研究确定了一个控制血管再生的信号通路,该通路对血管生成以及来自已有血管的新血管的生长是必不可少的。文章发表在Nature Communications上,它很有可能会改善目前的血管再生理论及一些疾病的治疗,改善缺血组织的血流量,如动脉粥样硬化和糖尿病相关的外周血管疾病。

“我们的研究表明,全功能血管的形成需要蛋白激酶Akt的激活,而它是通过被称为R-Ras的蛋白进行的,该机制对于形成血管的空心结构,如内腔、血管等是必需的”。SBP诺娜湖校区副教授Masanobu Komatsu博士说。“这些新发现对于血管再生研究非常重要,因为它们揭示了增加缺血组织血流量所需的生物学过程。”这样可以为缺血组织的恢复提供研究依据。

在早期通过产生新血管来治疗缺血的研究集中于将血管生成生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)递送至缺血位点。但所有这些研究,包括超过25个二期和三期临床试验,都未能为患者带来显着的益处。

小松的研究团队利用三维细胞培养和活体组织的结合来研究VEGF促进血管生成,但形成的血管结构是混乱的,不稳定的而且无功能。小松说:“功能性血管需要有一个管腔,一个管状的开口,允许含氧的血液和营养物质进入并通过人体,而单靠VEGF并不能完全支持这种血管结构的形成。

血管内皮生长因子(VEGF)是血管生长和发展的关键因子,它是内皮细胞中YAP和TAZ的主要激活因子。研究人员检查了小鼠中枢神经系统的血管化过程。如果YAP和TAZ缺失,内皮细胞将不会对VEGF信号产生反应,从而阻止正确的血管形成。YAP和TAZ是Hippo信号通路的效应器,已经被确定为器官大小和肿瘤生长的中心调节器。作为共转录因子,这两种蛋白质结合某些转录因子来调节基因转录,这是将遗传信息从DNA复制到RNA的过程,最终导致特定的蛋白质形成。为了做到这一点,YAP和TAZ必须激活并移动到细胞核。

血管内有红细胞(红细胞E),形成内膜的内皮细胞(内层)和形成外膜的外周细胞(外层)

小松实验室博士后,本文的主要作者李芳菲博士说:“产生新血管与树木的生长方式类似,从现有的血管发育出一个芽,然后再分枝出来以恢复血管。 “这项研究表明,血管再生有明确的步骤和具体的信号过程控制。

在以前的研究中科学家发现:血管内皮生长因子受体-1(VEGFR1),其抑制传入的VEGF蛋白质的信号传导 – 信号蛋白质对于新血管生长是关键的,但必须严格控制适当的血管生长和图案化。作为“诱饵”,VEGFR1抑制信号通过另一个受体传递内皮细胞分裂和迁移的积极信号。

“VEGFR1被认为是一种诱饵受体,但其功能的作用机制尚不清楚,”Bautch博士,也是Beverly Long Chapin杰出教授兼生物学主席,UNC Lineberger综合癌症中心的成员。他们试图了解VEGFR1的具体特性以确定其成为血管网络中有效的诱饵受体。他们发现:VEGFR1非常稳定,一旦能够在内皮细胞中存活超过一天,在此期间,它在内皮的外表面和内部隔室之间缓慢循环,引发内皮细胞钝化输入的VEGF信号。如果受体在细胞表面上遇到VEGF,则VEGFR1会发生降解。数据表明,这也降解了VEGF蛋白质并将其从体系中除去。一个叫做棕榈酰化的过程使得VEGFR1能够严格控制输入的VEGF信号的幅度,作为一种调节血管生成的开关。在此过程中,向VEGFR1蛋白添加棕榈酸诱导稳定化,并与未结合的状态相关,使其可用作VEGF的诱饵。当VEGF与VEGFR1结合时,诱导棕榈酸的丢失和诱饵蛋白的去稳定化。

血管再生调控机制

这些过程受内皮细胞内调节棕榈酰化的酶的调节,而它们又受到将酶“运送”到正确的细胞位置以影响诱饵VEGFR1的棕榈酰化的蛋白质的调节。DHHC酶对于棕榈酸与蛋白质结合是重要的。因为RAB27 的运输蛋白会使DHHC与VEGFR1处于同一位置。

Li说:“首先,VEGF激活Akt诱导内皮细胞发芽,然后R-Ras激活Akt诱导内腔形成。R-Ras激活Akt的第二步稳定了内皮细胞中的微管骨架,形成了一个促进内腔形成的稳定结构。”

在3D矩阵中从珠粒发芽血管细胞

“我们发现,Akt信号的VEGF和R-Ras激活是彼此互补,两者都需要产生完整功能的血液血管修复的缺血组织,”小松说。Komatsu说:“我们下一步的工作是在临床研究中促进Akt的联合信号传导,通过基因治疗或药物治疗与VEGF治疗同时促进R-Ras活化。

小松实验室的科学家Junko Sawada是本研究的合着者。

易科学提供免疫组化病理切片基因检测抗肿瘤药效研究酶与激酶的生化分析肿瘤基因组测序临床试验数据分析等等。

易科学科研服务及仪器在线共享平台,致力于为广大科技工作者提供便捷的实验服务、做科研领域的淘宝、仪器共享领域的摩拜;易科学让科技研发更简单、实验生活更快乐、解放您的宝贵时间和大脑;更多优质服务或仪器可进入官网(m.yikexue.com)或微信公众号(Easysciencenews)。



【热门服务】蛋白质N端测序仪

【热门服务】IP/CoIP/Pull-Down蛋白质鉴定

【热门服务】基于MS3定量的iTRAQ/TMT的

【优质服务】iTRAQ技术服务

【优质服务】单细胞转录组测序

【特价服务】LncRNA测序+数据分析

【特价服务】16S测序

【特价服务】全外显子组测序

查看更多服务>>>

参考文献:

Xiaohong Wang et al. YAP / TAZ Orchestrate VEGF Signaling during Developmental Angiogenesis,Developmental Cell (2017). DOI:10.1016 / j.devcel.2017.08.002

Joshua M. Boucher et al. Dynamic alterations in decoy VEGF receptor-1 stability regulate angiogenesis, Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/ncomms15699

Fangfei Li et al.  R-Ras-Akt axis induces endothelial lumenogenesis and regulates the patency of regenerating vasculature, Nature Communications(2017). DOI:10.1038/s41467-017-01865-x

更多科学前沿可关注易科学easysciencenews

投稿、授权、合作事宜请联系resource@yikexue.com

或微信ID: yikexue2015

长按二维码识别,可以关注/进入公众号进行回复。

本文转由Stemcell编译投稿,文章仅代表原作者观点,感谢作者的付出,版权归原作者所有,如果需要转载需在文章开头注明来源“易科学”!


发表评论
图片描述