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首例人类体内基因编辑治疗:这次并不是CRISPR【易科学前沿】

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2017年不仅仅是人体胚胎通过基因编辑手段纠正了他们的异常基因,而且今年也有了第一位通过基因编辑修复了遗传疾病的患者,科学家们与临床医师将设计过的核酸酶引入到这位患有Ramsay Hunt综合征(亨特氏综合征)的患者的肝脏中,永久性的改变了他的基因组信息。

亨特氏综合征,即Ramsay Hunt综合症,又称膝状神经节炎,是一种常见的周围性面瘫。作为一种罕见遗传病,亨特氏综合征的患者一般缺乏艾杜糖醛酸硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase,IDS)基因,该基因负责编码分解有毒碳水化合物的酶——艾杜糖醛酸硫酸酯酶。由于IDS基因缺失,导致细胞有毒代谢物累积聚集,继而损伤患者各脏器。大部分的患者在20岁之前因呼吸道阻塞、上呼吸道感染、或是心力衰竭过世。唯一缓解病情的手段是每周接受标准的酶替代疗法。尽管这种疗法能有效控制病情,但输入患者体内的IDS酶会很快减少,下降到无法检测的水平。

在最新这项治疗中,44岁的Brian Madeux在加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院接受了体内基因编辑治疗,而这一次所使用的基因编辑工具是锌手指核酸酶(ZFN),而非大热的CRISPR。比起CRISPR,科学家对锌手指核酸酶的研究可追溯到上世纪80年代,被认为是第一代基因编辑工具。尽管锌手指核酸酶的操作更为复杂,但由于进行定位的序列更长,进行基因编辑的精准度也更高。

而且更重要的是,美国食品与药品监管局(FDA)已批准锌手指核酸酶用于人体临床试验,而CRISPR尚且未被允许。此次Madeux采用的就是Sangamo Therapeutics代号“SB-913”的在研疗法,他是首位人体临床试验的患者。

SB-913由腺相关病毒、锌指核酸酶(zinc finger nucleases,ZFN)和遗传性疾病缺失的IDS基因三部分组成。在治疗过程中,SB-913以输液的方式经静脉给药,输注时间控制在3小时。药物进入人体,腺相关病毒作为载体,携带两个锌指核酸酶和一个正常IDS基因直达人体肝细胞。到达肝部细胞内部后,锌指核酸酶特异地在肝细胞内启动,并识别、结合、切断内源性白蛋白基因位点(Endogenous albumin gene locus)。利用细胞天生的DNA修复机制,肝细胞可以把编码正常IDS的基因插入到该位点。至此,单个细胞完成修复。

因此Madeux这一次的治疗和CAR-T等将患者细胞取出改造后回输、或是用AAV导入cDNA进行体内功能性蛋白表达的基因治疗不同,他的治疗更为彻底,因为他的基因组信息将永久性改变。一个月后,治疗是否有效将有初步答案。三个月后,疗法的安全性和有效性将进一步得到确认。

这一次的治疗当然不是首次基因疗法用于人体,关于基因疗法最早的新闻可以追溯到2008年——PNAS上一项研究结果表明,用基因疗法治疗小鼠的慢性疼痛,可以达到3个月无疼痛症状的效果。

其实基因疗法早已进入临床试验阶段,但目前在治疗大多数遗传疾病上,并没有取得太大的进展。换句话说,现有的治疗能力远远落后于诊断水平。此外,基因疗法还因许多未知因素乃至危险因素引起争议,而人们对操控人类基因的危险性及被滥用的可能性,也普遍存有恐惧心理。

虽然基因治疗在一定程度上是从“根儿”上解决问题,但并不意味着它能包治百病。因为有的疾病不完全是由基因决定的,还跟心理、环境和生活方式有关。

正如DNA双螺旋结构的发现者之一沃森所说,“基因疗法似乎还要很长的时间,才能创造基因革命开始时所预见的奇迹。”尽管如此,他仍旧认为,“这个技术破解遗传疾病宿命的潜力实在很大,医学界绝不能放弃它。”

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